Le neoplasie rappresentano ancora oggi una delle principali cause di morte, e solo negli Stati Uniti, vengono diagnosticati un milione di nuovi casi ogni anno. I farmaci antitumorali impiegati nei trattamenti clinici presentano, tuttavia, delle limitazioni che riducono le probabilità di successo della chemioterapia. Tra i problemi più comuni si riscontrano una ridotta emivita, dovuta sia ad una rapida clearance renale sia ad una rapida inattivazione da parte degli enzimi degradativi, ma soprattutto una scarsa selettività verso le cellule tumorali con conseguente insorgenza di effetti indesiderati, a volte, molto gravi. Per cercare di superare questi ostacoli si stanno studiando diversi tipi di approcci terapeutici. Lo studio svolto in questa tesi ha come obiettivo il superamento di alcuni limiti dei farmaci antineoplastici tradizionali mediante la preparazione di oligonucleotidi modificati (MYC-2-DNM 3'PS e MYC-2-DNM 5'PS) in grado di formare una tripla elica (TFO), coniugati con l'agente antitumorale daunomicina (DNM). I coniugati dauno-TFO sono stati progettati per inibire l'espressione dell'oncogene c-myc ?che risulta essere amplificato, traslocato e sovraespresso in alcuni tipi di cellule tumorali? tramite la formazione di una tripla elica su una regione prescelta del DNA corrispondente. La scelta della sequenza degli oligonucleotidi da sintetizzare si è basata sulla ricerca di regioni nel gene c-myc che fossero compatibili con il meccanismo di formazione del triplex. Tutti i composti preparati in questa tesi sono indirizzati all'inibizione della regione 2 del gene c-myc, in quanto è stato dimostrato che, a questo livello si ha la formazione di triple eliche in grado di dare la massima inibizione nella crescita delle linee cellulari leucemiche CEM, KG-1 e HL-60, e della linea linfomica Raji. Questo studio è stato svolto dal Dott. C.V. Catapano presso il Laboratory of Experimental Oncology, Oncology Institute of Southern Switzerland, in collaborazione con il Dott. M. L. Capobianco dell' ISOF - CNR di Bologna.
Coniugati TFO-daunomicina come agenti antitumorali mediante l'inibizione dell'espressione del gene c-myc
2010
Abstract
Le neoplasie rappresentano ancora oggi una delle principali cause di morte, e solo negli Stati Uniti, vengono diagnosticati un milione di nuovi casi ogni anno. I farmaci antitumorali impiegati nei trattamenti clinici presentano, tuttavia, delle limitazioni che riducono le probabilità di successo della chemioterapia. Tra i problemi più comuni si riscontrano una ridotta emivita, dovuta sia ad una rapida clearance renale sia ad una rapida inattivazione da parte degli enzimi degradativi, ma soprattutto una scarsa selettività verso le cellule tumorali con conseguente insorgenza di effetti indesiderati, a volte, molto gravi. Per cercare di superare questi ostacoli si stanno studiando diversi tipi di approcci terapeutici. Lo studio svolto in questa tesi ha come obiettivo il superamento di alcuni limiti dei farmaci antineoplastici tradizionali mediante la preparazione di oligonucleotidi modificati (MYC-2-DNM 3'PS e MYC-2-DNM 5'PS) in grado di formare una tripla elica (TFO), coniugati con l'agente antitumorale daunomicina (DNM). I coniugati dauno-TFO sono stati progettati per inibire l'espressione dell'oncogene c-myc ?che risulta essere amplificato, traslocato e sovraespresso in alcuni tipi di cellule tumorali? tramite la formazione di una tripla elica su una regione prescelta del DNA corrispondente. La scelta della sequenza degli oligonucleotidi da sintetizzare si è basata sulla ricerca di regioni nel gene c-myc che fossero compatibili con il meccanismo di formazione del triplex. Tutti i composti preparati in questa tesi sono indirizzati all'inibizione della regione 2 del gene c-myc, in quanto è stato dimostrato che, a questo livello si ha la formazione di triple eliche in grado di dare la massima inibizione nella crescita delle linee cellulari leucemiche CEM, KG-1 e HL-60, e della linea linfomica Raji. Questo studio è stato svolto dal Dott. C.V. Catapano presso il Laboratory of Experimental Oncology, Oncology Institute of Southern Switzerland, in collaborazione con il Dott. M. L. Capobianco dell' ISOF - CNR di Bologna.I documenti in IRIS sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
