Interazione funzionale tra FUS e SMN: un possibile meccanismo patogenetico comune per la Sclerosi Laterale Amiotrofica e l'Atrofia Muscolare Spinale

La SLA è una delle più comuni patologie dei motoneuroni con esordio tardivo, invariabilmente fatale dopo 2-5 anni dall'insorgenza, caratterizzata dalla degenerazione dei motoneuroni. Nella maggior parte dei casi la malattia è ad insorgenza sporadica, mentre il 10% circa dei pazienti presenta una forma di tipo familiare. La maggior parte delle forme familiari è riconducibile a mutazioni in quattro geni diversi, tutti, tranne il primo, coinvolti nel metabolismo dell'RNA: Sod1, che ha rappresentato fino a pochi anni fa l'unico gene direttamente collegato alla malattia; TAR DNA-binding protein (TDP-43), Fused in Sarcoma (FUS), e C9orf72, identificato più recentemente come responsabile di circa il 40% delle forme genetiche di SLA. Ad oggi non è noto in quale punto del metabolismo dell'RNA agiscano le proteine mutate nei casi SLA, ma evidenze sperimentali ed analogie con altre patologie che colpiscono i motoneuroni suggeriscono che la regolazione dello splicing alternativo potrebbe essere un buon candidato.Questo lavoro di ricerca si inserisce all'interno di un progetto che ha come obiettivo quello di chiarire i meccanismi responsabili delle forme familiari di SLA associate a mutazioni in FUS. In particolare, l'obiettivo di questo lavoro è consistito nella caratterizzazione del ruolo di FUS nella regolazione dello splicing alternativo e nell'analisi delle sue relazioni fisiche e/o funzionali con la proteina SMN, responsabile di una patologia motoneuronale, la SMA, con la quale la SLA condivide molti aspetti. A tal scopo è stato utilizzato un sistema di cellule eucariotiche di tipo motoneuronale ingegnerizzato per ottenere la sovra-espressione e/o la down-regolazione della proteina FUS.