High-resolution positron emission tomography of the ischaemic mouse heart

Cardiovascular diseases are common causes of morbidity and mortality in developed countries, and coronary heart disease is a relevant cause of congestive heart failure, which is frequently secondary to myocardial infarction (MI). Different species have been used to reproduce MI models, but in recent years mice have become the animals of choice, because of their short life cycle and the possibility of genetic manipulation. The small dimensions of the mouse heart represent a challenge for image acquisition and analysis that requires expensive equipment capable of obtaining high-resolution images and established expertise. Promising results have been achieved with positron emission tomography (PET), that allows imaging of myocardial metabolism and perfusion with a picomolar sensitivity. PET is an important non- invasive imaging technique for characterization of the ischaemic area and for measurement of changes in functional parameters. In particular, 18F-Fluorodeoxyglucose (FDG) traces myocyte glucose uptake and phosphorylation and can be used to quantify regional myocardial glucose metabolism. Although the quantification of infarct size has been well established in humans with PET, this approach is more challenging in small animals owing to their smaller size. We demonstrated that visualization and measurement of infarct size in mice with 18F-FDG PET is feasible, highly accurate and repeatable with the help of automated software owners or dedicated programs. We assessed the reproducibility and accuracy of 18F-FDG for non-invasive quantification of MI size in wild type and transgenic mice by a volumetric polar map calculation that express the extent of the infarct as a percentage value. In addition, three-dimensional images can be reconstructed from PET data sets. Moreover, we showed that UCP3 gene deletion has an adverse effect on remodeling of myocardium, and induces a metabolic shift that favored glycolytic metabolism. We demonstrated that after permanent coronary artery ligation in mice, UCP3 genetic deletion is associated with larger infarct size and remodeling and higher cardiac 18F-FDG uptake in remote areas as compared to wild type mice, confirming the cardioprotective role of the UCP3 protein. We concluded that murine models of MI are useful to highlight the mechanisms underlying coronary heart disease and to test new therapeutic approaches, such as gene or stem cell therapy. Moreover, with technological advances, dedicated small laboratory PET/CT imaging provides in vivo a non-invasive, serial and quantitative assessment of myocardial perfusion and metabolism at a molecular level.

Tomografia ad emissione di positroni (PET) ad alta risoluzione in modello murino di ischemia miocardica Le malattie cardiovascolari sono patologie caratterizzate da elevata incidenza, morbilità e mortalità nei paesi occidentali, e la patologia coronarica è una causa rilevante di insufficienza cardiaca congestizia, spesso secondaria ad infarto del miocardio. Specie animali differenti sono state utilizzate per produrre modelli di cardiomiopatia ischemica, ma negli ultimi anni la specie murina si è affermata come modello di prima scelta, in virtù del ciclo vitale breve e le potenzialità di manipolazione genetica. Le ridotte dimensioni del cuore del topo rappresentano una sfida per l'acquisizione delle immagini e l'analisi quantitativa, che richiede sofisticate attrezzature in grado di generare immagini ad alta risoluzione e competenze specifiche. Risultati promettenti sono stati ottenuti con la Tomografia ad emissione di positroni (PET), che fornisce informazioni sul metabolismo e la perfusione miocardica con elevata sensibilità a livello picomolare. La PET è una tecnica di imaging non invasiva che consente la caratterizzazione molecolare dell'area miocardica ischemica e la misurazione delle variazioni patologiche di rilevanti parametri funzionali. In particolare, il 18F-fluorodeossiglucosio (18F-FDG) è utile per quantificare il metabolismo del glucosio miocardio regionale e l'estensione dell'area infartuata. Anche se la valutazione delle dimensioni dell'infarto mediante PET è stata ben definita in campo clinico, questo approccio è reso più complesso nei piccoli roditori da laboratorio a causa della loro ridotta taglia corporea. Abbiamo dimostrato che la visualizzazione e la misurazione delle dimensioni dell'infarto in topi mediante tecnica PET con 18F-FDG è fattibile, estremamente precisa e ripetibile, ricorrendo all'ausilio di software automatizzati e programmi di analisi dedicati. Abbiamo valutato la riproducibilità e la precisione di 18F-FDG per la quantificazione non invasiva delle dimensioni dell'infarto miocardico in topi transgenici utilizzando la mappa polare, che quantifica l'estensione dell'infarto in valore percentuale. Inoltre, è possibile riscostruire immagini tridimensionali del ventricolo sinistro a partire dai dati PET. Inoltre, abbiamo dimostrato che la delezione del gene UCP3 esplica un effetto negativo sul rimodellamento del miocardio, e induce un cambiamento metabolico che favorisce il metabolismo glicolitico. Abbiamo evidenziato che la legatura permanente dell'arteria coronaria sinistra in topi con delezione del gene UCP3 sia correlata a dimensioni significativamente maggiori dell'infarto, ed a maggiore rimodellamento cardiaco e captazione di 18F-FDG nel miocardio remoto, a sostegno del possibile ruolo cardioprotettivo della proteina UCP3. In conclusione i modelli murini di infarto del miocardio sono potenzialmente utili per evidenziare i meccanismi alla base della malattia coronarica e per testare nuovi approcci terapeutici, come il gene o terapia con cellule staminali. Inoltre, con i recenti progressi tecnologici, gli scanner PET/ CT dedicati ai piccoli roditori da laboratorio consentono in vivo una valutazione non invasiva, seriale e quantitativa della perfusione e del metabolismo miocardico ad un livello molecolare.