La malattia di Alzheimer (Alzheimer's Disease, AD) è la più comune forma di demenza. Lo scopo del presente studio è stato verificare il valore predittivo del polimorfismo della gliossalasi 1 (rs1049346) nei confronti della malattia di Alzheimer nell'uomo, per la quale non sono presenti lavori in letteratura. È ormai noto ed accettato che la patogenesi della malattia di Alzheimer è in parte correlata al potenziamento del processo glicativo, coinvolto nello sviluppo dei principali biomarkers della patologia (placche senili, grovigli neurofibrillari e atrofia corticale). Inoltre, l'allele ?4 del gene APOE ha una elevata capacità di interazione con i prodotti finali (Advanced Glycation End products, AGEs). La glicazione può essere favorita sia da fattori esogeni (dieta) che endogeni (alterazioni degli equilibri con i sistemi di disintossicazione). Il metilgliossale, in particolare, è tra i più efficienti induttori della glicazione ed agisce direttamente sia sulle proteine (albumina del siero, collagene, emoglobina e proteine del cristallino) e sia sui nucleotidi (deossiguanosina). I residui di arginina, in particolare, sono i siti di elezione per l'interazione con le proteine e la successiva formazione degli idroimidazoloni metilgliossale-derivati (MG-derived hydroimidazolones, MG-Hs). Nel 90% dei casi, l'isoforma prodotta è la MG-H1. I livelli serici di MG-H1, pertanto, rappresentano un ottimo indicatore delle quantità di metilgliossale e dei livelli di glicazione presenti nell'organismo.La funzione di contenimento dei danni da un eccesso di metilgliossale è svolta dal sistema della gliossalasi, il quale interviene prima che vengano aggrediti i residui di arginina, prevenendo l'alterazione delle proteine e la formazione degli addotti.Il processo di disintossicazione coinvolge nell'ordine, 2 enzimi: la gliossalasi 1 e la gliossalasi 2. La gliossalasi 1 è un enzima glutatione-dipendente ed agisce sull'emitioacetale che quest'ultimo forma con il metilgliossale, restituendo il prodotto intermedio S-D-lattoilglutatione. Successivamente, la gliossalasi 2 catalizza l'ultima reazione, liberando il prodotto finale D-lattato ed fornendo nuovamente al sistema il glutatione necessario al ciclo successivo, configurando in tal modo un pathway autoalimentantesi.Questo sistema, tuttavia, può andare incontro ad un calo della funzionalità. Ad esempio, con il normale processo di invecchiamento, la quantità di glutatione disponibile diminuisce progressivamente, con conseguente rallentamento dell'attività della gliossalasi 1 ed innalzamento dei livelli di metilgliossale circolante. Da un punto di vista prettamente genetico, alcuni di polimorfismi della gliossalasi 1 sono associati a variazioni dell'attività enzimatica e all'efficienza della via stessa. In particolare, l'allele T per i polimorfismi rs1130534 e rs1049346 è significativamente correlato con il calo della funzionalità enzimatica. Muovendo da queste premesse, lo scopo della presente ricerca è stato lo studio delle distribuzioni alleliche e genotipiche del polimorfismo rs1049346 in pazienti con malattia di Alzheimer e verificare se questo possa essere considerato come un fattore di esposizione alla malattia. Secondariamente, data la relazione esistente tra livelli di metilgliossale, glicazione e neurodegenerazioni, sono stati analizzati i livelli serici di MG-H1.
MALATTIA DI ALZHEIMER E POLIMORFISMO DELLA GLIOSSALASI 1 / Giulia Quattrini laureanda, ; correlatore Dr Daniela Piancatelli,. - (2015).
MALATTIA DI ALZHEIMER E POLIMORFISMO DELLA GLIOSSALASI 1
2015
Abstract
La malattia di Alzheimer (Alzheimer's Disease, AD) è la più comune forma di demenza. Lo scopo del presente studio è stato verificare il valore predittivo del polimorfismo della gliossalasi 1 (rs1049346) nei confronti della malattia di Alzheimer nell'uomo, per la quale non sono presenti lavori in letteratura. È ormai noto ed accettato che la patogenesi della malattia di Alzheimer è in parte correlata al potenziamento del processo glicativo, coinvolto nello sviluppo dei principali biomarkers della patologia (placche senili, grovigli neurofibrillari e atrofia corticale). Inoltre, l'allele ?4 del gene APOE ha una elevata capacità di interazione con i prodotti finali (Advanced Glycation End products, AGEs). La glicazione può essere favorita sia da fattori esogeni (dieta) che endogeni (alterazioni degli equilibri con i sistemi di disintossicazione). Il metilgliossale, in particolare, è tra i più efficienti induttori della glicazione ed agisce direttamente sia sulle proteine (albumina del siero, collagene, emoglobina e proteine del cristallino) e sia sui nucleotidi (deossiguanosina). I residui di arginina, in particolare, sono i siti di elezione per l'interazione con le proteine e la successiva formazione degli idroimidazoloni metilgliossale-derivati (MG-derived hydroimidazolones, MG-Hs). Nel 90% dei casi, l'isoforma prodotta è la MG-H1. I livelli serici di MG-H1, pertanto, rappresentano un ottimo indicatore delle quantità di metilgliossale e dei livelli di glicazione presenti nell'organismo.La funzione di contenimento dei danni da un eccesso di metilgliossale è svolta dal sistema della gliossalasi, il quale interviene prima che vengano aggrediti i residui di arginina, prevenendo l'alterazione delle proteine e la formazione degli addotti.Il processo di disintossicazione coinvolge nell'ordine, 2 enzimi: la gliossalasi 1 e la gliossalasi 2. La gliossalasi 1 è un enzima glutatione-dipendente ed agisce sull'emitioacetale che quest'ultimo forma con il metilgliossale, restituendo il prodotto intermedio S-D-lattoilglutatione. Successivamente, la gliossalasi 2 catalizza l'ultima reazione, liberando il prodotto finale D-lattato ed fornendo nuovamente al sistema il glutatione necessario al ciclo successivo, configurando in tal modo un pathway autoalimentantesi.Questo sistema, tuttavia, può andare incontro ad un calo della funzionalità. Ad esempio, con il normale processo di invecchiamento, la quantità di glutatione disponibile diminuisce progressivamente, con conseguente rallentamento dell'attività della gliossalasi 1 ed innalzamento dei livelli di metilgliossale circolante. Da un punto di vista prettamente genetico, alcuni di polimorfismi della gliossalasi 1 sono associati a variazioni dell'attività enzimatica e all'efficienza della via stessa. In particolare, l'allele T per i polimorfismi rs1130534 e rs1049346 è significativamente correlato con il calo della funzionalità enzimatica. Muovendo da queste premesse, lo scopo della presente ricerca è stato lo studio delle distribuzioni alleliche e genotipiche del polimorfismo rs1049346 in pazienti con malattia di Alzheimer e verificare se questo possa essere considerato come un fattore di esposizione alla malattia. Secondariamente, data la relazione esistente tra livelli di metilgliossale, glicazione e neurodegenerazioni, sono stati analizzati i livelli serici di MG-H1.I documenti in IRIS sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
