L'identificazione di geni associati a ritardo mentale (MR) costituisce uno strumento fondamentale nello studio delle basi molecolari della plasticità neuronale. Questa patologia dello sviluppo del sistema nervoso centrale (SNC) altera gravemente le capacità di apprendimento e memoria. Tra le forme genetiche, quelle legate al cromosoma X (MRX) costituiscono circa il 30% sottolineando lo straordinario contributo di questo cromosoma allo sviluppo delle funzioni cognitive nell'Uomo. Numerosi sono i geni e i loci MRX finora identificati, con regioni hot spot nelle bande Xp22, Xper e Xq28. Riportiamo qui l'analisi genetica di una famiglia affetta da una severa forma di MR non sindromico con segregazione X-linked e il mappaggio del locus corrispondente. Mediante X chromosome wide-screening abbiamo stabilito un aplotipo malattia tra i marcatori DXS987 e DXS1214. L'analisi statistica parametrica a due punti ha stabilito un valore di lodscore massimo di 2.43 per DXS207. Sulla base di questi dati, abbiamo posizionato la regione critica tra Xp22-Xp21.3, corrispondente ad uno degli intervalli hot spot per mutazioni MRX. Tre sono i geni malattia già identificati che mappano nel locus stabilito: RSK2 codificante una serina/treonina chinasi che regola la struttura della cromatina, ARX che codifica un fattore di trascrizione della famiglia homeobox, e infine IL1RAPL codificante un recettore per la segnalazione cellulare di NF-kB nel SNC. Attualmente è in corso la ricerca di mutazioni puntiformi in ognuno di essi mediante sequenziamento automatico diretto e analisi di segregazione. Abbiamo inoltre verificato lo stato di metilazione del cromosoma X allo scopo di stabilire nelle femmine portatrici l'esistenza di un'associazione preferenziale tra aplotipo malattia e livello di inattivazione. I dati a nostra disposizione escludono l'esistenza di una metilazione preferenziale del cromosoma X mutato, suggerendo il coinvolgimento di un gene non necessario alla sopravvivenza cellulare.
Ritardo Mentale X-linked non Sindromico: Identificazione di un nuovo Locus malattia in Xp22-Xp21, una regione hot spot per disordini cognitivi.
Miano MG
2005
Abstract
L'identificazione di geni associati a ritardo mentale (MR) costituisce uno strumento fondamentale nello studio delle basi molecolari della plasticità neuronale. Questa patologia dello sviluppo del sistema nervoso centrale (SNC) altera gravemente le capacità di apprendimento e memoria. Tra le forme genetiche, quelle legate al cromosoma X (MRX) costituiscono circa il 30% sottolineando lo straordinario contributo di questo cromosoma allo sviluppo delle funzioni cognitive nell'Uomo. Numerosi sono i geni e i loci MRX finora identificati, con regioni hot spot nelle bande Xp22, Xper e Xq28. Riportiamo qui l'analisi genetica di una famiglia affetta da una severa forma di MR non sindromico con segregazione X-linked e il mappaggio del locus corrispondente. Mediante X chromosome wide-screening abbiamo stabilito un aplotipo malattia tra i marcatori DXS987 e DXS1214. L'analisi statistica parametrica a due punti ha stabilito un valore di lodscore massimo di 2.43 per DXS207. Sulla base di questi dati, abbiamo posizionato la regione critica tra Xp22-Xp21.3, corrispondente ad uno degli intervalli hot spot per mutazioni MRX. Tre sono i geni malattia già identificati che mappano nel locus stabilito: RSK2 codificante una serina/treonina chinasi che regola la struttura della cromatina, ARX che codifica un fattore di trascrizione della famiglia homeobox, e infine IL1RAPL codificante un recettore per la segnalazione cellulare di NF-kB nel SNC. Attualmente è in corso la ricerca di mutazioni puntiformi in ognuno di essi mediante sequenziamento automatico diretto e analisi di segregazione. Abbiamo inoltre verificato lo stato di metilazione del cromosoma X allo scopo di stabilire nelle femmine portatrici l'esistenza di un'associazione preferenziale tra aplotipo malattia e livello di inattivazione. I dati a nostra disposizione escludono l'esistenza di una metilazione preferenziale del cromosoma X mutato, suggerendo il coinvolgimento di un gene non necessario alla sopravvivenza cellulare.I documenti in IRIS sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
