La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa che colpisce i motoneuroni (MN). Evidenze sperimentali indicano che fattori rilasciati dalla glia reattiva possono contribuire alla morte dei MN. Il nostro gruppo ha recentemente dimostrato i) che l'espressione dell'endotelina-1 (ET-1), un vasopeptide prodotto nel SNC da astrociti e microglia, è aumentata negli astrociti reattivi nel midollo spinale di pazienti affetti da SLA e di topi che sovra-esprimono la forma mutata della superossido-dismutasi 1, e ii) che l'ET-1 è tossica per i MN in coltura (Ranno et al., Neurobiol Dis 2014; 65:160-71). Abbiamo pertanto studiato, in un modello in vitro, i possibili meccanismi coinvolti nella tossicità selettiva di ET-1 per i MN, focalizzando su vie di trasduzione coinvolte nella sopravvivenza cellulare, stress ossidativo e processi infiammatori. I nostri dati evidenziano che l'effetto tossico di ET-1 non è mediato dallo stress ossidativo, ma è associato ad una ridotta attivazione della via di sopravvivenza fosfatidil-inositolo 3 chinasi e ad una concomitante inibizione dell'enzima nitrossido-sintasi. Abbiamo inoltre osservato che ET-1 è tossica anche per la microglia, ma il suo effetto sui MN non dipende da questo tipo di cellule gliali. Il nostro studio conferma che ET-1 può concorrere alla morte dei MN nella SLA, e ne identifica i meccanismi responsabili, suggerendo che la modulazione del signaling di ET-1 potrebbe essere una strategia terapeutica per la SLA.
Endotelina-1: un nuovo target farmacologico per la Sclerosi Laterale Amiotrofica?
D'Antoni S;Catania MV
2016
Abstract
La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa che colpisce i motoneuroni (MN). Evidenze sperimentali indicano che fattori rilasciati dalla glia reattiva possono contribuire alla morte dei MN. Il nostro gruppo ha recentemente dimostrato i) che l'espressione dell'endotelina-1 (ET-1), un vasopeptide prodotto nel SNC da astrociti e microglia, è aumentata negli astrociti reattivi nel midollo spinale di pazienti affetti da SLA e di topi che sovra-esprimono la forma mutata della superossido-dismutasi 1, e ii) che l'ET-1 è tossica per i MN in coltura (Ranno et al., Neurobiol Dis 2014; 65:160-71). Abbiamo pertanto studiato, in un modello in vitro, i possibili meccanismi coinvolti nella tossicità selettiva di ET-1 per i MN, focalizzando su vie di trasduzione coinvolte nella sopravvivenza cellulare, stress ossidativo e processi infiammatori. I nostri dati evidenziano che l'effetto tossico di ET-1 non è mediato dallo stress ossidativo, ma è associato ad una ridotta attivazione della via di sopravvivenza fosfatidil-inositolo 3 chinasi e ad una concomitante inibizione dell'enzima nitrossido-sintasi. Abbiamo inoltre osservato che ET-1 è tossica anche per la microglia, ma il suo effetto sui MN non dipende da questo tipo di cellule gliali. Il nostro studio conferma che ET-1 può concorrere alla morte dei MN nella SLA, e ne identifica i meccanismi responsabili, suggerendo che la modulazione del signaling di ET-1 potrebbe essere una strategia terapeutica per la SLA.I documenti in IRIS sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
