La leucemia linfocitica cronica (LLC) è la forma di leucemia più frequente nella popolazione adulta. Una significativa percentuale di pazienti diventa resistente al tradizionale trattamento chemioterapico; pertanto, nuove strategie terapeutiche che includono anche il ricorso a molecole bioattive ottenute da fonti naturali potrebbero rivelarsi efficaci nel trattamento di questa patologia. Studi precedenti hanno dimostrato che, in cellule di LLC, la quercetina, uno dei principali flavonoidi presenti nella dieta, è in grado di ottimizzare l"efficacia di nuovi farmaci contro la LLC che agiscono da BH3 mimetics (esempio, ABR-737) inibendo direttamente la proteina chinasi CK2 e indirettamente la via di PI3K/AKT (1). Obiettivo della presente comunicazione è lo studio dell"effetto combinato della quercetina e di un nuovo inibitore di AKT, STL1, identificato attraverso uno screening in silico sulla linea di LLC umana HG3. L"efficacia sulla via di PI3K/AKT di STL1 e quercetina è stata valutata sull"omogenato cellulare a varie concentrazioni attraverso immunoblotting dopo trattamento delle HG3 con l"inibitore alle concentrazioni di 20-40 microM in presenza/assenza di quercetina (10-20 microM). La vitalità cellulare è stata misurata mediante il test del CyQuant, mentre l"effetto additivo o sinergico a seguito del trattamento combinato è stato valutato mediante calcolo del Combination Index (C.I.). Il mono-trattamento con STL1 non induce significativa citotossicità nelle HG3, mentre la coincubazione con quercetina produce un effetto sinergico (C.I. <1) riducendo la vitalità cellulare del 20% e 60% rispettivamente a 24 e 48 ore. I risultati ottenuti confermano che la via di PI3K/AKT rappresenta il "tallone d"Achille" della LLC e la quercetina può agire in modo sinergico con nuovi inibitori identificati in silico che agiscano sulla stessa via. In studi futuri si valuterà se la ridotta vitalità osservata nelle HG3 dopo trattamento combinato con le due molecole sia dovuta all"attivazione di specifiche vie pro-apoptotiche. 1. Russo M, Milito A, Spagnuolo C, Carbone V, Rosén A, Minasi P, Lauria F, Russo GL. CK2 and PI3K are direct molecular targets of quercetin in chronic lymphocytic leukaemia. Oncotarget. 2017 Jun 27;8(26):42571-42587. doi: 10.18632/oncotarget.17246.
AZIONE SINERGICA DELLA QUERCETINA E DI UN NUOVO INIBITORE DI AKT IN CELLULE HG3 DERIVATE DA UNA LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA UMANA
Cervellera Carmen;Russo Maria;Dotolo Serena;Facchiano Angelo;Russo Gian Luigi
2017
Abstract
La leucemia linfocitica cronica (LLC) è la forma di leucemia più frequente nella popolazione adulta. Una significativa percentuale di pazienti diventa resistente al tradizionale trattamento chemioterapico; pertanto, nuove strategie terapeutiche che includono anche il ricorso a molecole bioattive ottenute da fonti naturali potrebbero rivelarsi efficaci nel trattamento di questa patologia. Studi precedenti hanno dimostrato che, in cellule di LLC, la quercetina, uno dei principali flavonoidi presenti nella dieta, è in grado di ottimizzare l"efficacia di nuovi farmaci contro la LLC che agiscono da BH3 mimetics (esempio, ABR-737) inibendo direttamente la proteina chinasi CK2 e indirettamente la via di PI3K/AKT (1). Obiettivo della presente comunicazione è lo studio dell"effetto combinato della quercetina e di un nuovo inibitore di AKT, STL1, identificato attraverso uno screening in silico sulla linea di LLC umana HG3. L"efficacia sulla via di PI3K/AKT di STL1 e quercetina è stata valutata sull"omogenato cellulare a varie concentrazioni attraverso immunoblotting dopo trattamento delle HG3 con l"inibitore alle concentrazioni di 20-40 microM in presenza/assenza di quercetina (10-20 microM). La vitalità cellulare è stata misurata mediante il test del CyQuant, mentre l"effetto additivo o sinergico a seguito del trattamento combinato è stato valutato mediante calcolo del Combination Index (C.I.). Il mono-trattamento con STL1 non induce significativa citotossicità nelle HG3, mentre la coincubazione con quercetina produce un effetto sinergico (C.I. <1) riducendo la vitalità cellulare del 20% e 60% rispettivamente a 24 e 48 ore. I risultati ottenuti confermano che la via di PI3K/AKT rappresenta il "tallone d"Achille" della LLC e la quercetina può agire in modo sinergico con nuovi inibitori identificati in silico che agiscano sulla stessa via. In studi futuri si valuterà se la ridotta vitalità osservata nelle HG3 dopo trattamento combinato con le due molecole sia dovuta all"attivazione di specifiche vie pro-apoptotiche. 1. Russo M, Milito A, Spagnuolo C, Carbone V, Rosén A, Minasi P, Lauria F, Russo GL. CK2 and PI3K are direct molecular targets of quercetin in chronic lymphocytic leukaemia. Oncotarget. 2017 Jun 27;8(26):42571-42587. doi: 10.18632/oncotarget.17246.I documenti in IRIS sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
