Neurotossicità dell'ocratossina A: effetti epigenetici e di accumulo

L'ocratossina A (OTA) è una micotossina prodotta da funghi ubiquitari dei generi Aspergillus e Penicillium che contamina i prodotti alimentari e i mangimi in tutto il mondo. In un recente studio pilota, l'OTA è risultata associata all'autismo, un disturbo del neurosviluppo che colpisce prevalentemente i soggetti di sesso maschile caratterizzato da difficoltà nell'interazione sociale, interessi ristretti e comportamenti ripetitivi. L'autismo è quasi sempre associato ad altri disturbi come l'aumento dei livelli di infiammazione e dello stress ossidativo. L'OTA è nefrotossica, epatotossica e neurotossica soprattutto nei maschi che sono carenti dell'enzima CYP4A3 che la metabolizza. Essa esercita la sua tossicità inducendo stress ossidativo, infiammazione e fibrosi attraverso meccanismi epigenetici e aumentando il rapporto fenilalanina (phe)/tirosina. L'OTA è infatti composta da una molecola di isocumarina e da una di phe. Quest'ultima compete nella sintesi di neurotrasmettitori con la phe libera come substrato per la phe idrossilasi (che idrolizza la phe in tirosina, precursore della L-DOPA) con conseguente accumulo di phe e riduzione di L-DOPA e dei neurotrasmettitori che ne derivano. Inoltre, un accumulo di phe nel cervello forma fibrille simil-amilode. A livello epigenetico, l'OTA modula l'espressione di alcuni microRNA: diminuisce il mir-29b, inibitore della produzione del collagene, che si traduce in un aumento di quest'ultimo, alterazione fibrotica e nefropatia. Una diminuzione del mir-29b inoltre aumenta l'espressione della alpha-secretase (BACE1), l'enzima coinvolto nella produzione di beta-amiloide, il cui accumulo causa amiloidosi tra cui l'Alzheimer. L'OTA stimola anche la sintesi di mir-132 come si verifica in alcune condizioni neuro-psichiatriche e nello stress ossidativo. Il mir-132 agisce nella regolazione reciproca dei geni correlati all'autismo MEeCP2 e PTEN e diminuisce l'antiossidante Nrf2 aumentando i livelli di ossidanti (ROS). I ROS, a loro volta, aumentano l'espressione del mir-200c che altera ulteriormente i meccanismi antiossidativi e la plasticità sinaptica attraverso la inibizone dell'eme ossigenasi e della neuroligina4X (NLGN4X). Sia MECP2 che NLGN4X sono coinvolti in disordini dello sviluppo neurologico, incluso l'autismo, e sono mappati sul cromosoma X cosa che potrebbe spiegare la prevalenza maschile di questo disturbo. Sono necessari ulteriori studi in vitro e in vivo, da condurre separatamente nei due sessi, per ottenere un quadro completo degli effetti epigenetici dell'OTA e per prevenirli o contrastarli. Fondi: Interomix-OTANEXT-AUT.