Altered Cl- homeostasis hinders forebrain GABAergic interneuron migration in a mouse model of intellectual disability

Impairments of inhibitory circuits are at the basis of most, if not all, cognitive deficits. The impact of OPHN1, a gene associate with intellectual disability (ID), on inhibitory neurons remains elusive.We addressed this issue by analyzing the postnatal migration of inhibitory interneurons derived from the subventricular zone in a validated mouse model of ID (OPHN1-/y mice). We found that the speed and directionality of migrating neuroblasts were deeply perturbed in OPHN1-/y mice. The significant reduction in speed was due to altered chloride (Cl-) homeostasis, while the overactivation of the OPHN1 downstream signaling pathway, RhoA kinase (ROCK), caused abnormalities in the directionality of the neuroblast progression in mutants. Blocking the cation-Cl- cotransporter KCC2 almost completely rescued the migration speed while proper directionality was restored upon ROCK inhibition. Our data unveil a strong impact of OPHN1 on GABAergic inhibitory interneurons and identify putative targets for successful therapeutic approaches.

Alterazioni dei circuiti inibitori sono alla base di molti , se non tutti i, i deficit cognitivi. Gli effetti della mutazione di oligofrenina 1 (OPHN1), un gene associato a disabilità intellettiva e autismo, sui circuiti inibitori, rimangono poco chiari. In questo lavoro abbiamo dimostrato che in topi KO per OPHN1, la migrazione dei precursori neuronali GABAergic del prosencefalo è alterata. Questa alterata migrazione abbiamo dimostrato essere legata a diversi meccanismi che influenzano diversi parametri i migrazione. In particolare alterazioni dell'omeostasi del Cl sono associati ad alterata velocità di progressione dei neuroblasti. Abbiamo identificato trattamenti farmacologici, che contrastando i difetti associati alla migrazione, permettono di recuperare il normale processo di migrazione e pertanto il numero di neuroni inibitori che raggiungono le aree di destinazione