Altered Cl- homeostasis hinders forebrain GABAergic interneuron migration in a mouse model of intellectual disability

Impairments of inhibitory circuits are at the basis of most, if not all,cognitive deficits. The impact of OPHN1, a gene associate withintellectual disability (ID), on inhibitory neurons remains elusive.Weaddressed this issue by analyzing the postnatal migration of inhibitoryinterneurons derived from the subventricular zone in avalidated mouse model of ID (OPHN1-/y mice). We found that thespeed and directionality of migrating neuroblasts were deeply perturbedin OPHN1-/y mice. The significant reduction in speed wasdue to altered chloride (Cl-) homeostasis, while the overactivationof the OPHN1 downstream signaling pathway, RhoA kinase (ROCK),caused abnormalities in the directionality of the neuroblast progressionin mutants. Blocking the cation-Cl- cotransporter KCC2 almostcompletely rescued the migration speed while proper directionalitywas restored upon ROCK inhibition. Our data unveil a strong impactof OPHN1 on GABAergic inhibitory interneurons and identify putativetargets for successful therapeutic approaches.

Alterazioni dei circuiti inibitori sono alla base di molti , se non tutti i, i deficit cognitivi. Gli effetti della mutazione di oligofrenina 1 (OPHN1), un gene associato a disabilità intellettiva e autismo, sui circuiti inibitori, rimangono poco chiari. In questo lavoro abbiamo dimostrato che in topi KO per OPHN1, la migrazione dei precursori neuronali GABAergic del prosencefalo è alterata. Questa alterata migrazione abbiamo dimostrato essere legata a diversi meccanismi che influenzano diversi parametri i migrazione. In particolare alterazioni dell'omeostasi del Cl sono associati ad alterata velocità di progressione dei neuroblasti. Abbiamo identificato trattamenti farmacologici, che contrastando i difetti associati alla migrazione, permettono di recuperare il normale processo di migrazione e pertanto il numero di neuroni inibitori che raggiungono le aree di destinazione