Verso l'ottimizzazione dell'attività antiproliferativa di derivati pirroloisochinolinici

Il recente sviluppo di un nuovo approccio sintetico che ha permesso un facile accesso al triciclo [3,2-c]chinolinico (PQ), già noto come "scaffold" versatile dotato di ampio range di attività biologica, inclusa l'attività antineoplastica1, ha consentito l'ottenimento di una nuova serie di derivati che presentano tre posizioni suscettibili di sostituzione2. Questo particolare aspetto costituisce un importante punto di forza in quanto consente l'ottenimento di un buon numero di derivati variamente funzionalizzati, permettendo così un agevole studio di relazioni struttura attività (SAR). La via di sintesi prevede l'utilizzo di intermedi 1,4-dione ed amine commerciali generando così i derivati o-nitro-aril-pirroli che, sottoposti a riduzione e successivo trattamento con aldeidi commerciali, conducono in alte rese ai derivati del sistema triciclico PQ Da un preliminare screening condotto su 7 derivati opportunamente funzionalizzati, volto ad evidenziare le attitudini per un potenziale impiego come agenti antitumorali, sono emersi risultati promettenti su alcune linee tumorali. I saggi di vitalità cellulare, applicando il protocollo MTS su 5 linee tumorali (Caco-2; LAN-5; MCF-7; HeLa; H292;) ed una non tumorale (16HBE), hanno permesso di mettere in evidenza sia l'attività citostatica (IG50) che l'attività citotossica (LD50). In particolare, da studi SAR, i derivati R1=H, Et; R2=Ph; R3=Ac hanno mostrato attività citostatica nel range 10 ?M selettivamente nei confronti delle LAN-5. Gli stessi derivati sulla linea MCF-7 sono risultati meno attivi (IG50 25 ?M). Inoltre, eccetto che nel caso di LAN-5 l'effetto citotossico comincia a comparire a concentrazioni >50 ?M. L'estensione dello screening al pannello di circa 60 linee tumorali del National Cancer Institute (NCI) con il preliminare "one dose" (10 ?M) ha decisamente confermato la promettente attività antiproliferativa. L'inibizione di crescita (IG%) nei confronti di alcune linee tumorali risulta di particolare interesse: Leucemia SR (69%), Melanoma MDA-MB435 (67%), Renal Cancer UO-31 (73%), MCF-7 (58%). Questi risultati preliminari mettono in luce le interessanti potenzialità antiproliferative dello scaffold pirroloisochinolinico in funzione dei sostituenti presenti in R1, R2, R3 e costituiscono una solida base per ulteriore ottimizzazione con l'individuazione di nuovi derivati di cui è tuttora in corso la sintesi. Maggiori dettagli dell'attività antiproliferativa saranno presentati nella sessione poster.