Disfunzione autofagica precoce nella malattia da accumulo lisosomiale tipo ceroidolipofuscinosi associata al gene CLN8

Autofagia e proteosoma sono i due principali meccanismi di degradazione e smaltimento di proteine e organelli intracellulari. E' ormai noto che un'alterazione di questi sistemi è implicata in numerose malattie neurodegenerative quali ad esempio le malattie da accumulo lisosomiale tra cui le ceroidolipofuscinosi (NCLs). La forma tardo-infantile di ceroidolipofuscinosi neuronale associata alla mutazione del gene CLN8 (vLINCL-CLN8), come le altre forme di NCLs, è caratterizzata dalla presenza di materiale lipo-proteinaceo autofluorescente all'interno dei lisosomi che compare prima della manifestazione dei sintomi della patologia (cecità, ritardo psico-motorio, epilessia, morte prematura). Gli accumuli lisosomiali sono costituiti principalmente dalla subunità c dell'ATPase mitocondriale suggerendo un deficit nel funzionamento e/o nel turnover dei mitocondri. Utilizzando il topo mnd come modello murino di vLINCL-CLN8 abbiamo dimostrato l'attivazione del sistema UPR e dell'infiammazione nel cervelletto, in situazioni pre-sintomatiche (Guarneri e coll., 2004; Galizzi e coll., 2011). Qui analizziamo il coinvolgimento del sistema ubiquitina-proteosoma (UPS) e dell'autofagia come principali meccanismi di smaltimento e di turnover mitocondriale mostrando una disfunzione dei sistemi a tempi molto più precoci, 2 settimane di età, rispetto le prime manifestazioni dei sintomi, tra 3-5 mesi di età. Queste osservazioni sono in linea con un nostro studio precedente che dimostra l'interazione della proteina CLN8 wild-type, la cui funzione è ancora sconosciuta, con alcune proteine coinvolte nel processing autofagico/mitofagico (GATE-16, BNIP3, NIX) (Passantino e coll., 2012), suggerendo che la disfunzione dell'autofagia ed in particolare della fusione autofagosoma/lisosoma potrebbe essere alla base della degenerazione neuronale nella vLINCL-CLN8.